泽安之道优秀病例分享肿瘤缩小近50,P [复制链接]

晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，自靶向药物问世后迎来蓬勃发展。但是，对于驱动基因阴性的非鳞状NSCLC，“含铂两药方案”仍是标准治疗，且始终未曾有所突破。今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE）公布了其重磅研究数据，取得令人惊喜的疗效。本期将分享一例替雷利珠单抗一线治疗晚期不携带EGFR突变或ALK易位的非鳞状NSCLC患者的病例。

*鼎智教授

天津医院肺部肿瘤内科主任

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

中国抗癌协会靶向治疗专委会青委会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

中国肺癌防治联盟液体活检专委会副主任委员

北京奖励基金会青委会肺癌学组副组长

中国医促会肿瘤内科分会常委

医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员肺癌学组副组长

天津市靶向治疗专业委员会委员

天津市抗癌协会化疗专业委员会委员

第一届中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员

陈金良医师

天津医院肺部肿瘤内科

医学博士

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会会员

天津抗癌协会肺癌专业委员会第一届青年委员会委员

一般资料：患者男性，46岁。

主诉：咳嗽、咳痰2月，诊断肺癌十余天。

现病史：患者于2月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白色粘痰，偶伴痰中带血，出血量不多。无胸痛、喘憋、发热、盗汗等不适。医院胸片查见“左肺占位”，医院行胸CT检查示：两肺散在结节影，部分结节内可见小空洞形成，牵拉胸膜。年12月24日于该院行左下肺病灶穿刺活检术，27日病理回报：不除外腺癌。年1月3日经我院病理科会诊，考虑为腺癌，同年1月14日入我院行进一步诊治。

既往史：既往体健；否认其他慢性病史；否认食物及药物过敏史。

个人史/家族史：吸烟20年，平均20支/天，年12月戒除；饮酒20年，约1斤/日；否认恶性肿瘤家族史。

查体：ECOGPS0分；全身浅表淋巴结未触及明显肿大；双肺呼吸音稍低，未闻及明显干、湿性啰音；余查体未见明显异常。

肺穿刺活检：（左肺）腺癌。

基因检测结果：未监测到单核苷酸变异、插入缺失突变、基因融合突变、拷贝数变异。

胸腹盆增强CT（-02-12）：左下肺肿物，约5.9×3.4cm；双肺多发结节，较大者直径约2.5cm；腹盆腔未见确切占位性病变。

全身骨显像（-01-18）：颅骨多处、左侧尺骨上端等轻度放射性浓聚，可疑骨转移。

头颅MRI强化（-02-13）：脑实质未见明显占位性病变；颅骨骨质信号不均，考虑骨转移不除外。

诊断：1.左下肺腺癌伴双肺转移、多发骨病变，IVB期（T4N0M1c），驱动基因阴性。

图1：年2月12日，基线期胸部CT

图2：年1月8日，基线期全身骨显像

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年2月21日～年6月10日，予以第一阶段免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”治疗，共用药6周期。于年7月3日起予以免疫维持治疗方案“替雷利珠单抗+培美曲塞”治疗，至今已用药20周期（共26周期）。

本例患者以“咳嗽、咳痰2月，诊断肺癌十余天”来诊，诊断为“左下肺腺癌伴双肺转移、多发骨病变，IVB期（T4N0M1c），驱动基因阴性”，ECOGPS评分0分。经患者充分知情同意后，第一阶段予以“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”免疫联合化疗治疗，第二阶段予以“替雷利珠单抗+培美曲塞”免疫维持治疗。

患者经替雷利珠单抗联合培美曲塞及卡铂治疗6个周期后，左肺靶病灶瘤体缩小36.9%，左肺上叶非靶病灶消失，可疑骨病灶因影像学表现不明显而未列出。整体治疗过程中未出现免疫相关严重不良反应，总体疗效评价达到PR。

患者第二阶段予以替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，用药至今已20周期（共26周期），左肺靶病灶瘤体缩小46.4%，未发现新发骨病灶，总体疗效持续稳定在PR，获得了较为持久的免疫应答，且安全性良好，患者可以耐受。截至发稿时，患者无进展生存期已超过19个月。

本例患者来诊时已确诊为肺腺癌，同时伴有双肺转移和多发骨病变，基因检测结果为驱动基因阴性，因此时下大热的靶向药物无法作为首选治疗。对于此类无手术指征的驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，含铂双药化疗是传统的治疗方案，但其中位无进展生存期（mPFs）与中位总生存期（mOS）分别为5～6个月和11～12个月[1]，总体预后较差，患者的远期疗效亟待提高。

近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，以PD-1／PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了NSCLC的治疗格局，显示出越来越重要的地位。KEYNOTE-是针对驱动基因阴性的晚期一线非鳞状NSCLC免疫联合治疗第一个成功的探索，取得了PFS和OS上的突破[2]。但考虑到该研究中纳入的中国患者较少、药物可及性与患者经济负担等因素，我国晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗亟需更多免疫治疗药物的选择。

NCCN指南已将PD-1联合培美曲塞加卡铂/顺铂作为晚期非鳞NSCLC治疗I类推荐[3]，一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC的关键III期临床（RATIONALE）在KEYNOTE-研究的基础上，进一步探索了免疫治疗联合培美曲塞含铂化疗的疗效和安全性，尤其是针对中国人群的疗效和安全性的结果。

在今年的ESMO上，这项研究公布了其重磅研究数据——替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC，可以显著降低患者的疾病进展风险（降低36%）、延长无进展生存时间（PFS）（9.7vs7.6个月）和中位缓解持续时间（DoR）（8.5vs6.0个月），还可使57%的患者达到客观缓解（ORR），对比化疗组37%的ORR，获益患者增加一半以上。此外，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC的安全性、耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控。

本例患者经第一阶段应用替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类治疗6周期，左肺靶病灶缩小近40%，左肺非靶病灶几乎消失，疗效达到PR，获得了较好的抗肿瘤疗效。之后予以第二阶段替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，不仅瘤体进一步缩小至基线期的50%，疗效维持PR，患者整体治疗过程中也没有出现其他新发病灶，整体病情平稳且安全性良好。

目前在国际和国内已有十余种不同的PD-1/PD-L1单抗，它们在结构、结合位点、亲和力、解离指数等方面的不同，也造成了疗效上的差异。本例患者能够获得快速、持久的免疫应答，或与替雷利珠单抗的特殊结构改造有关——替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因T细胞的耗竭而影响抗肿瘤疗效。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，其与PD-1的亲和力更高，可以更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。替雷利珠单抗的终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围，同时IC50、EC50均达到了同类药物最低范围，意味着替雷利珠单抗有更为持续、较强的抗肿瘤效应[4,5]。

我国驱动基因阳性的NSCLC患者约占25%~30%，也就意味着约有70%的驱动基因阴性NSCLC患者无法得到有效的靶向治疗。此次RATIONALE研究取得的成绩，为中国晚期NSCLC患者提供了更多的药物选择。替雷利珠单抗不仅结构独特，疗效优异，同时也是民族企业自主研发的药物，立足于本土，对于我国患者来说，可及性更好。替雷利珠单抗正在描绘一张驱动基因阴性患者的个体化精准治疗蓝图，相信随着相关研究随访时间的不断延长，未来我国肺癌患者或将迎来生存获益上的飞跃提升，肺癌治疗或能真正步入“慢病化”时代。（病例专家：陈金良，点评专家：*鼎智）

参考文献

[1]socinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.Weeklynab-paclitaxelin